Giriş: Subklinikhipotiroidizm, serum serbest T4 ve serbest T3 düzeyleri referans aralıkta iken serum tiroidstimülan hormon düzeylerinde hafif düzeyde artış ile tanımlanır. Bu hastalarda temel sorun tedavi alıp almayacaklarıdır. Birçok çalışmada, levotiroksin tedavisinin hipotiroidizm semptomları, serum lipid düzeyleri ve kardiyak fonksiyonlar üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Biz prospektif klinik çalışmamızda, son bir ay içinde tanı konulmuş ve tedavi başlanmışsubklinikhipotiroidili hastalardaki metabolik değişiklikleri ve bunlara tiroksin tedavisinin etkilerini incelemeyi amaçladık.
Yöntem: Çalışma grubunu son bir ay içinde tanı konulan ve tedavi başlanmışsubklinikhipotiroidili 36 hasta oluşturdu. 27 yeni tespit subklinikhipotiroidili hasta kontrol grubu olarak tedavisiz izlendi. Çalışma başlangıcında ve en az 3 ay sonra tedavi verilen ve tedavi verilmeyen hastaların tiroid fonksiyon testleri, lipid parametreleri ve vücut kitle indeksleri (VKİ) karşılaştırıldı.
Bulgular: Hastalar 32 (%88.8) kadın, 4 (%11.2) erkekten oluştu. Yaş ve VKİ ortalamaları sırasıyla 44.66±13.34 yıl ve 29.96±5.99 kg/m² idi. Kontrol grubunda 23 (%85.2) kadın, 4 (%14.8) erkek vardı. Yaş ve VKİ ortalamaları sırasıyla 42.51±11.66 yıl ve 30.68±5.61 kg/m² idi. 3. ayda hasta grubunda VKİ 29.64±6.08 kg/m² olurken, kontrol grubunda VKİ 30.93±5.76 kg/m² oldu. Başlangıçta hasta grubunda serum ortalama LDL kolesterol 127.55±44.69 mg/dl, kontrol grubunda ise 112.37±30.43 mg/dl idi. Tedavi almayanlara göre tedavi alanlarda ortalama LDL düzeylerinde başlangıca göre 3. ayda anlamlı bir azalma saptandı (p=0.041).
Tartışma: Biz bu çalışmada subklinikhipotiroidili hastalarda klinik hipotiroidi belirtilerinin çoğu zaman mevcut olduğunu, hastalarda oluşan klinik ve metabolik değişikliklerin levotiroksin tedavisi ile düzelebileceğini saptadık. (Haseki Tıp Bülteni 2011; 49: 131-6)

Giriş
Subklinikhipotiroidizm, serum serbest T4 (FT4) ve serbest T3 (FT3) düzeyleri referans aralıkta iken serum TSH konsantrasyonlarında hafif düzeyde artış ile tanımlanır. Prevalansı, %4 ila %8.5 arasında olup Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 10 milyon insanı etkileyen bir klinik durumdur (1). Prevalans, yaşla birlikte artmakta ve 60 yaşüzeri kadınlarda %20’lere ulaşmaktadır. Bu hastaların yaklaşık %2-5’i her yıl belirgin hipotiroidizme doğru ilerlemektedir (2).
Subklinikhipotiroidisi olan hastaların tiroid hormon düzeylerinin normal olması sebebiyle asemptomatik olması beklenir, ancak bu grupta tiroid hormonu azlığında görülen klinik, biyokimyasal ve fonksiyonel bulgular ortaya çıkmaktadır. Hastalardaki en belirgin şikayetler; cilt kuruması, hafızada zayıflama, düşünce zayıflaması, kas güçsüzlüğü, halsizlik, kas krampları, gözlerde şişlik, soğuk intoleransı, kabızlık ve ses kabalaşması olarak tespit edilmiştir (3-6).
Subklinikhipotiroidizmin tedavi edilmemesi durumunda kardiyak disfonksiyon veya advers kardiyak sonlanım noktaları (aterosklerotik hastalık ve kardiyovaskülermortalite dahil), total ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeyinde artış, sistemik hipotiroidi semptomları veya nöropsikiyatrik semptomlar ve belirgin semptomatikhipotiroidizme doğru progresyon, ortaya çıkabilecek sonuçlar arasındadır (7-9).
Aşikar hipotiroidizmin dolaşımdaki total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkisi bilinmesine rağmen subklinikhipotiroidizminhiperlipidemiyle ilişkili olup olmadığı halen net değildir (10,11). Bazı kontrol çalışmalarında subklinikhipotiroidizmde total kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri artmış olarak bildirilmişken, bazıçalışmalar bunu desteklememiştir.
Yüksek duyarlılıklı testlerin geliştirilmesi ve TSH düzeylerinin daha sıkı takibi ile günümüzde daha çok sayıda hastada subkliniktiroid hastalığı saptanmaktadır. Bu hastalarda temel sorun tedavi alıp almayacaklarıdır. Birçok çalışmada, tiroid hormon replasman tedavisinin hipotroidizm semptomları, serum lipid düzeyleri ve kardiyak fonksiyonlar üzerine olumlu etkilerinin gösterilmesine rağmen, ilaca bağlı yan etkiler ve tedavinin süresi ile ilgili veriler yetersizdir (12-14).
Biz prospektif klinik çalışmamızda, iç hastalıkları polikliniğimize başvuran TSH değeri 4.20 ile 10 mU/L, ile fT3 ve fT4 değerleri normal sınırlar arasında olan ve tedavi alan subklinikhipotroidili hastalarda tiroksin tedavisinin vücut kitle indeksi (VKİ) ve lipid profili üzerindeki etkilerini inceledik.

Yöntem
Çalışma grubunu VGEAH dahiliye polikliniğinde izlenen hastalar oluşturdu. Çalışmaya son bir ay içinde tanı konulan ve tedavi başlanmış olan subklinikhipotiroidili 36 hasta alındı, yaş ve cinsiyetleri uyumlu 27 yeni tespit subklinikhipotiroidili hasta kontrol grubu olarak tedavisiz izlendi. Çalışmamızda hastalar 25 µg/gün-50 µg/gün L-tiroksin kullanmaktaydı.

Çalışma ve Kontrol Gruplarının Oluşturulması
Tanı konmuş koroner kalp hastalığı veya tanı konmamış olsa da tipik angina tarif eden veya konjestif kalp yetersizliği gibi kardiyak yakınmaları olanlar, hipertansiyon tanısı olanlar, glukozintoleransı veya diyabeti olanlar, ailevi dislipidemisi olanlar veya antihiperlipidemik ilaç alanlar, malignitesi olanlar,18 yaş altı ve 75 yaşüstü olanlar, morbidobezler, hormon replasman tedavisi veya oral kontraseptif alan bayanlar, adrenal hipo veya hiperfonksiyonuolanlar,,gebeler, kronik böbrek yetmezliği olan veya diyalize giren hastalar, selektifserotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’ler) gibi antidepresan ilaçlar, amiodaron ve lityum kullananlar çalışmaya alınmadı.

Demografik İncelemeler
Tüm hastaların başlangıçta ve 3. ayda fizik muayeneleri yapıldı. Hastalarda boy ve kilo ölçümleri, sabah ayakta, aç karına ve oda giysileri içinde, ayakkabısız gerçekleştirildi. Ağırlık, denge ayarı yapılmış elektronik tartı ile ölçüldü. Boy, ayakta, duvara sabitlenmiş bir  ‘stadiometre’ kullanılarak ölçüldü. VKİ, ağırlık (kg)/boy² (m²) formülüne göre hesaplandı.

Laboratuarİncelemeleri
Tüm hastalardan 10-12 saatlik açlıktan sonra sabah 08.00-08.30 arasında biyokimyasal tetkikler için venöz kan örnekleri alındı. Jelli biyokimya tüpü içerisine 5 ml olarak alınan venöz kanın santrifüjden geçirilmesinden sonra elde edilen serumdan, VGEA Hastanesi Merkez Laboratuarı’nda“RocheDiagnostik, RocheModularySystem E -170 (Japonya)’’ ile ve kalorimetrik yöntem kullanılarak incelemeler yapıldı. Tüm hastaların serum örneklerinden, LDL-kolesterol (N: <160 mg/dl ), HDL-kolesterol (N: >40 mg/dl), trigliserid (N: <200 mg/dl), kolesterol  (N:<200 mg/dl), VLDL (N:< 40 mg/dl), glukoz (N:<110 mg/dl), TSH (N:0.35-4.20 IU/dl), FT3 (N:2.3-4.20 pg/ml) ve FT4 (N: 0.89-1.80 ng/dl) tayini yapıldı. Bu testler çalışmanın başlangıcında ve 3. ayında tekrarlandı.

İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 15.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler oran, sürekli ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum–maksimum) olarak verildi. Sürekli ölçümlerin takip süresi içerisinde değişim gösterip göstermediğinin tayininde eşleştirilmişörneklem t testi, normal dağılım göstermeyenlerde ise Wilcoxon işaretli sıra testi kullanıldı. Elde edilen bu değişim farklarının gruplar arasında karşılaştırılmasında bağımsız gruplarda t testi kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi olarak çift yönlü p değerinin 0.05’den küçük olması kabul edildi.

Bulgular
Çalışma grubunu oluşturan 36 hastanın 32’si (%88.8) kadın, 4’ü (%11.2) erkekti. Hastaların yaş ortalaması: 44.66±13.34 yıl idi. Kontrol grubundaki 27 hastanın 23’ü (%85.2) kadın, 4’ü (%14.8) erkekti. Yaş ortalaması 42.51±11.66 yıl idi.  Hasta ve kontrol grupları yaş ortalaması ve cinsiyet dağılımı açısından benzerlik gösteriyordu ve istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.30).
Fizik muayenede hastaların VKİ ortalaması hasta grubunda 29.96±5.99 kg/m², kontrol grubunda ise 30.68±5.61 kg/m² olarak saptandı. Hasta grubunda çalışma başlangıcında ağırlık ortalaması 76.52±15.18 kg idi. Takip sonrasında 75.70±15.31 kg’a düştü ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.033). Kontrol grubunda çalışma başlangıcında ağırlık ortalaması 79.96±15.06 kg iken takip sonrasında 80.61±15.46 kg’a yükseldi. Takip öncesi ve sonrasında hasta ve kontrol grubu arasındaki kilo farkı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Hasta ve kontrol gruplarının başlangıçta ve 3. aydaki tiroid fonksiyon testleri Tablo 1 ve 2’de sunulmuştur.
3 aylık takipten sonra hasta grubunda TSH: 3.34±1.43 mIU/L olarak ölçüldü ve başlangıca göre görülen azalma anlamlı tespit edildi (p<0.001). Kontrol grubunda takipten sonra TSH: 4.26±4.42 mIU/L olarak saptandı ve TSH düzeyindeki bu azalma istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p=0.036). Hasta grubundaki düşüş kontrol grubu ile kıyaslandığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.243).
Hasta ve kontrol gruplarının lipid profilleri Tablo 3’de sunulmuştur.
Hasta grubunda başlangıçta trigliserid değeri 135.27±71.28 mg/dl iken 3. ayda 121.80±64.31 mg/dl’ye geriledi ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.279). Kontrol grubunda ise trigliserid değeri takip öncesinde 139.55±78.78 mg/dl iken
3 aylık takip sonrasında 151.74±91.63 mg/dl’ye yükseldi. Hasta ve kontrol grubu 3. ayda karşılaştırıldığında bulunan fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.135).
Hasta grubunda başlangıçta LDL değeri 127.55±44.69 mg/dl iken tedaviden sonra 107.77±39.39 mg/dl’ye geriledi ve bu azalma istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.015). Kontrol grubunda başlangıçta LDL değeri 112.37±30.43 mg/dl iken takip sonrası 128.00±36.20 mg/dl’ye yükseldi. Hasta ve kontrol grubu 3. ayda karşılaştırıldığında bulunan fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.041) (Şekil 1).
Hasta grubunda başlangıçta glukoz değeri 101.38±18.27 mg/dl ölçüldü ve takip sonrasında 97.75±16.29 mg/dl’ye düştü. Hasta grubundaki bu düşüş istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.023).
Kontrol grubunda glukoz değeri takip öncesi 101.40±11.23 mg/dl iken takip sonrasında 104.55±11.38 mg/dl’ye yükseldi. Bulunan bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.006). Hasta ve kontrol grubu 3. ayda karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.068).

Tartışma
Subklinikhipotiroidiprevalansı genel popülasyonda %1.3 ile %17.5 gibi yüksek değerde olup değişkenlik gösterebilmektedir (4,7). Hastalık daha çok kadınlarda görülmekte ve yaşla birlikte artış göstermektedir (4,7,15). Bizim hastalarımızın 32’si (%88.8) kadın, 4’ü (%11.2) erkekten oluşuyordu ve hastaların yaş ortalaması:44.66±13.34 yıl idi.
Samuels MH’nin yaptığıçalışmada da subklinikhipotiroidizminözellikle orta yaşlarda veya yaşlılarda ve kadın cinsiyette daha sık görüldüğü saptanmıştır (16). Bu bağlamda hastalarımızın yaş ortalaması literatüre göre biraz düşük sayılmakla birlikte, cinsiyet dağılımı açısından literatüre benzer olarak kadın hakimiyeti vardı. Yaş ortalamamızın nispeten düşük olmasının nedeni, özellikle kardiyak fonksiyonları bozuk olan ve renal yetmezliği olan hastaların çalışma başlangıcında çalışma dışı bırakılması olabilir.
Daha önce hipertiroidizm olması, tip 1 DM, ailede tiroid hastalığıöyküsü, ekternalışın tedavisi almaya yol açan baş boyun kanserleri gibi faktörler subklinikhipotiroidizm olasılığını artırır (8). Biz bu çalışmamızda tiroid operasyonu olan, RAI tedavisi alanları ve ailede tiroid hastalığıöyküsü olanlarıçalışmamıza almadık.
SSRI’lar dolaşımdaki T3 düzeylerini azalttıkları bilindiğinden depresyonu olup bu ilaçları kullananlarda çalışmaya dâhil edilmedi.
Çalışmamızda hastalarımızda kan veya idrardaki iyot düzeyi ölçülmedi, ancak ülkemizdeki ciddi iyot eksikliği oranlarını ve bazı hastaların farklı yerlerde doğup büyüdüğünü düşünürsek etiyolojide bu sebepleri göz ardı etmek pek doğru görünmemektedir (4,17).
Tiroid hormon seviyesi ile semptomlar arasındaki bağlantıyı da ortaya koyan çok sayıda çalışma ve teorik olarak subklinikhipotiroidiasemptomatik kabul edilse de, çok çeşitli semptomların varlığını gösteren çalışmalar da vardır (1,5,6,8,17-19). Aslında subklinikhipotiroidizmin genel popülasyondaki yüksek prevalansına rağmen, bu durumun tedavisi tartışmalıdır. Tedavinin beklenen faydaları; lipid profilinde düzelme, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalık riskinde olası bir azalma, kardiyak morfolojik ve fonksiyonel anormalliklerin ve klinik hipotiroidiye gidişin önlenmesi, L-tiroksin sonrası az da olsa semptomatik bir rahatlama ve bazı hastalar için guatrın önlenmesi olarak sayılabilir (20).
Biondi ve arkadaşlarının yaptığımetaanalize göre; TSH düzeyi 4.0 mIU/L üzerinde stabil “persistan”subklinikhipotiroidi, özellikle tiroidotoantikorları ile ilişkili ise tedavi edilmesi önerilmektedir (20).
Surks ve arkadaşlarının yaptığımetaanalizde TSH düzeyi 4.5-10 mIU/L arasındaki hastalara tedavi verilmeden 3 aylık aralarla takip önerilmiş, ancak hipotiroidi semptomları olan hastalara düşük doz tedavi verilebileceği ve tedaviden fayda sağlanırsa devam edilebileceği belirtilmiştir (7). Bu metaanalizde TSH düzeyleri 4.5 mIU/L’nin altında olan kişilere kıyasla yüksek olan kişilerde belirgin hipotiroidizme ilerleme olasılığının daha yüksek olduğu, erken tedavi verilmesinin, hastalığın özelliklerini değiştirmemesine karşın, ilerlemeyen hastalarda belirgin hastalığın semptom ve bulgularınıönleyebileceği vurgulanmıştır (7).
Hastalarımızın serum TSH düzeyleri kendi laboratuar sınırımız olan 4.2 mIU/L üzerindeydi (4.2-10 mIU/L arasında). Çalışmamızda hastalar 25 µg/gün-50 µg/gün L-tiroksin kullanmaktaydı. Sonuçlardan görüldüğü gibi tedavi almayan ve tedavi alan tüm hastalarda serum TSH düzeyi 3. ayda anlamlı bir azalma göstermiştir. Çalışmamızda 3 aylık takip sonrasında hastalar tedavi almasalar da serum TSH düzeyinde anlamlı düşmeler göstermişlerdir. Ancak tedavi alan hastalardaki serum TSH düzeyi azalması daha belirgin olduğundan tedavinin daha etkin bir şekilde TSH düzeylerini normal sınırlara yaklaştırdığı düşünülmüştür.
Klinik hipotiroidizmdelipid anormallikleri sıkça görülür ve bu anormalliklerin hastalarda kardiyovasküler hastalık riskini artırdığı düşünülmektedir. Subklinikhipotiroidide de serum total kolesterol ve LDL kolesterol seviyesinin arttığı ve HDL kolesterol seviyesinin azaldığı saptanmıştır ve lipid değerlerindeki bu anormalliklerin subklinikhipotiroidizminateroskleroz riskini artırmasından sorumlu olduğu bazıçalışmalarda gösterilmiştir (8,10,21).
Michalopoulou ve ark.’nınçalışmasında ve diğer bazı yayınlarda yüksek normal serum TSH değerinin bile serum lipid ve lipoprotein seviyesini artırdığı saptanmıştır (2,22).
Hueston ve ark.’nın popülasyona dayalı ve NHANES III verilerinden yararlanılarak yaptıklarıçalışmada, serum TSH seviyesinin 1 mIU/L artmasının, serum total kolesterol seviyesini kadınlarda 0.09 mmol/L (3.5 mg/dl), erkeklerde 0.16 mmol/L (6.2 mg/dl) artırdığı belirtilmiştir. Ayrıca TSH ve LDL kolesterol arasındaki bu ilişkinin insülin direnci saptanan hastalarda daha da anlamlı olduğu gösterilmiştir (23). Hastalarımızın lipid parametrelerinin değerlendirilmesinde ortalama serum LDL kolesterol, HDL kolesterol, total kolesterol, VLDL ve trigliserid düzeyleri normal referans aralığı sınırındaydı. Genel olarak değerlendirildiğinde başlangıca göre 3. ayda serum lipid seviyelerinde azalma tespit edildi ve bu azalmalar total kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlıydı (p değerleri sırasıyla; p=0.004, p=0.015). Tedavi alan gruptaki LDL kolesterol düşüşü tedavi almayan grupla kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.041).
Subklinikhipotiroidizm için tartışılan en önemli konu tedavi gerekliliği ve tiroidreplasman tedavisinin kolesterol düzeylerini azaltabileceği konusudur. Danese ve ark.’nın 1786 hastayı inceleyip uygun olan 13 çalışmayı seçerek yaptıkları ve 247 hastayı içeren çalışmada, levotiroksin tedavisi ile serum total kolesterol seviyesinde 7.9 mg/dl, serum LDL seviyesinde ise 10 mg/dl azalma saptanmış, ancak HDL kolesterol ve trigliserid düzeylerinde tedavi sonrasında anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (10).
Caraccio ve ark.’nınçalışmasında hastalar rastgele levotiroksin veya plasebo grubu olarak belirlenmiş ve tedavi ile serum total kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerinde belirgin düşme saptanmıştır (11). Bizim yaptığımız çalışmada da tedavi alan grupta serum total kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerinde azalma belirgin olarak anlamlı idi (p değerleri sırasıyla p=0.004 ve p=0.015).
Çalışmamızda glukoz değerinde hasta grubunda başlangıçta 101.38±18.27 mg/dl iken 3. ayda 97.75±16.29 mg/dl’ye düştü ve bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.023). Bu düşüş kontrol grubu ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlılığa yakındı (p=0.068). Bunu da tiroid hormonunun karbonhidrat metabolizmasının her aşamasınıstimüle etmesi, gastrointestinal kanaldan glukozabsorbsiyonunu artırmasına, glikoliz ve glikojenolizi artırmasına, glukozun hücreler tarafından kullanımını artırmasına ve insülin düzeyinin artışına yol açarak yapmasına bağladık (3,24,25).
Sonuç olarak, bu klinik çalışmada subklinikhipotiroidili hastalarda klinik hipotiroidizmde olduğu gibi belirgin semptomların ortaya çıkabileceğini, serum lipid düzeylerinde artış ve VKİ’nde artış olabileceğini saptadık. Ayrıca çalışmamızda, bu bulguların düzelmesinde levotiroksin tedavisinin faydalı olduğunu saptadık. Ancak subklinikhipotiroididelevotiroksin tedavisinin rutin olarak kullanılıp kullanılmayacağının saptanması için daha uzun süreli ve daha çok hasta içeren randomizeçalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar 
1.  Zhu DF, Wang ZX, Zhang DR, et al. fMRIrevealedneural substrateforreversibleworkingmemorydysfunction in subclinicalhypothyroidism. Brain 2006;129:2923–30.
2.  Michalopoulou G, Alevizaki M, Piperingos G. High serum cholesterollevels in personswith‘high normal’ TSH levels: shouldoneextendthedefinition of subclinicalhypothyroidism. Eur J Endocrinololy 1998;138:141-5.
3.  Physiology Arthur C GUYTON. Textbook of MedicalPhysıology 7nd ed, W.B. SaundersCompany, Philadelphia, Part XIII 2001: p.1291-301.
4.  Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroiddisorders in thecommunity: a twentyyearfollow-up of theWhickhamSurvey. ClinEndocrinol (Oxf) 1995;43:55-68.
5.  Baldini IM, Vita A, Mauri MC, et al. Psychopathologicalandcognitivefeatures in subclinicalhypothyroidism. ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry 1997;21:925–35.
6.  Roberts LM, Pattison H, Roalfe A, et al. Is subclinicalthyroiddysfunction in theelderlyassociatedwithdepressionor cognitivedysfunction? AnnInternMed 2006;145:573–81.
7.  Col NF, Surks MI, Daniels GH. SubclinicalThyroidDiseaseScientificReviewandGuidelinesforDiagnosisand Management JAMA 2004;291:228-38
8.  Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado ThyroidDiseasePrevalenceStudy. ArchInternMed 2000;160:526-34.
9.  Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD. Serum TSH, T(4), andthyroidantibodies in the United Statespopulation (1988 to 1994 ): NationalHealthandNutritionExaminationSurvey (NHANES III ). ClinEndocrinolMetab 2002;87:489-99.
10.  Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Effect of thyroxinetherapy on serum lipoproteins in patientswith thyroidfailure: a quantitativereview of theliterature. J ClinEndocrinolMetab 2000;85:2993-3001.
11. Caraccio N, Ferrarini E andMonzani F. Lipoprotein Profile in SubclinicalHypothyroidism: ResponsetoLevothyroxineReplacement, a RandomizedPlacebo-ControlledStudy. TheJournal of ClinicalEndocrinology&Metabolism 2002;87:1533–8.
12. Cooper DS. Clinicalpractice: subclinicalhypothyroidism. N Engl J Med 2001;345:260-5.
13. Chu JW, Crapo LM. Clinicalperspective: thetreatment of subclinicalhypothyroidism is seldomnecessary. J ClinEndocrinolMetab 2001;86:4591-9.
14.  Baskin HJ. AmericanAssociation of ClinicalEndocrinologistsmedicalguidelinesforclinicalpracticefortheevaluationandtreatment of hyperthyroidismandhypothyroidism. EndocrPractice 2002;8:457-69.
15. Güllü S. Tiroid Hastalıklarının Fonksiyonel ve Morfolojik Tanısında Faydalanılan Yöntemler. Koloğlu Endokrinoloji Temel ve Klinik. Erdoğan G. 2.baskı, MN Medikal & Nobel, Ankara 2005:s.173-99.
16.  Samuels MH. Subclinicalthyroiddisease in theelderly. Thyroid 1998;8:803-13.
17.  Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J, Jenssen TG. NeuropsychologicalFunctionandSymptoms in SubjectswithSubclinicalHypothyroidismandtheEffect of ThyroxineTreatment. J ClinEndocrinolMetab 2006;91:145-53.
18.  Zulewski H, Muller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissuehypothyroidismby a newclinicalscore: evaluation of patientswithvariousgrades of hypothyroidismandcontrols. J ClinEndocrinolMetab 1997;82:771-6.
19.  Monzani F, Del Guerra P, Caraccio N, et al. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioralfeaturesandbeneficialeffect of L-thyroxinetreatment. ClinInvestig 1993;71:367–71.
20.  Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, andFazio S. Effects of SubclinicalThyroidDysfunction on theHeart. AnnInternMed 2002;137:904-14.
21.  Ross DS. Subclinicalhypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RU (eds) WernerandIngbar’s thethyroid, Eight Edition, Lippincott- Williams&Wilkins, New York, 2000. p. 1001 06.
22.  Bindels AJ, Westendorp RG, Frolich M, Seidell JC, Blokstra A, Smelt AH. Theprevalanceofsubclinicalhypothyroidism at different total plasmacholesterollevels in middleaged men andwomen: a needforcase-finding? ClinEndocrinol 1999;50:217-20.
23.  Bakler SJL, Ter Matten JC, Popp-Snijders C, Slaets JPJ, Heine RJ. Therelationshipbetweenthyrothropinandlowdensitylipoproteincholesterolsmodifiedbyinsulinsensitivity in healthyeuthyroidsubjects. J ClinEndocrinolMetab 2001;86:1206-11.
24.  Cooper DS, Greenspan FS, Ladenson PW. TheThyroidGland. Greenspan’s Basic &ClinicalEndocrinology. Gardner DG, Shoback D. 8nd ed, Chapter 8, LangeMed. book, McGrawHill, New York, 2007. p. 209-80.
25.  William F Ganong. GanongMedicalPhysiology 16nd ed, PrenticeHallInt. Inc. USA, Part IV. 2002:345-56.